Podkladové materiály k článku Liečba kolorektálneho karcinómu

21.11.2005 Celý región

Čo je to kolorektálny karcinóm\r\nKolorektálny karcinóm je civilizačné ochorenie. Ide vlastne o rakovinu hrubého čreva a konečníka. Označenie je odvodené z gré...
Čo je to kolorektálny karcinóm
Kolorektálny karcinóm je civilizačné ochorenie. Ide vlastne o rakovinu hrubého čreva a konečníka. Označenie je odvodené z gréckeho kolon – hrubé črevo a latinského rectum - konečník. Hrubé črevo je orgán dlhý 1,5 m, rakovina môže vzniknúť v ktorejkoľvek jeho časti. Najviac, až 2/3 nádorov sú lokalizované v zostupnej časti a v konečníku, ale môže vzniknúť aj na viacerých miestach súčasne. Takmer 80% nádorov vzniká z tzv. adenomatóznych polypov – sú to výrastky črevnej sliznice (nezhubné nádor). Adenóm je prednádorový stav, postupne v ňom dochádza k zmenám, ktoré môžu viesť až ku vzniku karcinómu. K takejto premene dochádza aj niekoľko rokov. Veľmi dôležité je zachytiť ochorenie včas.

Kolorektálny karcinóm patrí medzi najčastejšie malignity tzv. priemyselne vyvinutých krajín. V USA ročne diagnostikujú 148 000 nových prípadov . Na Slovensku bolo v roku 2000 diagnostikovaných 2734 nových prípadov a na toto ochorenie zomrelo 1671 ľudí. U slovenských žien je druhou najčastejšou malignitou (na prvom mieste je rakovina prsníkov). U mužov je na 3. mieste po rakovine prostaty a rakovine pľúc. Rakovina hrubého čreva sa vyskytuje 2,4 krát častejšie ako rakovina konečníka a medián veku pri stanovení diagnózy tohto ochorenia sa v súčasnosti v západných krajinách udáva cca 74 rokov. Je badateľný stúpajúci trend výskytu a posun do nižších vekových skupín.
Čo je to nádor
V tele človeka je nespočetné množstvo buniek. Každý orgán, každé tkanivo sa skladá z buniek. Za normálneho stavu sa zdravé bunky rozmnožujú – delia. Je to bežný fyziologický proces, ku ktorému dochádza takmer vo všetkých tkanivách napríklad po úraze, behom imunitnej reakcie, alebo v priebehu výmeny buniek, ktoré odumreli alebo boli vylúčené pre prílišné opotrebovanie (v tkanivách ako je napr. koža alebo sliznica tráviaceho traktu).
Keď sú normálne – zdravé bunky poškodené, alebo staré, spustí sa program kontrolovanej bunkovej smrti, tzv. APOPTÓZA. Za normálnych okolností v tele človeka vládne rovnováha medzi delením a bunkovou smrťou regulovaná tak, aby bol zaistený zdravý vývoj orgánov a tkanív. Čiže ak stará bunka „ zomrie“ tak namiesto nej vznikne nová.
Iné je to však v prípade nádorových buniek. V dôsledku pôsobenia rakovinotvorných faktorov sa bunka prestane riadiť pravidlami a začne sa nekontrolovateľne, veľmi rýchlo a neprestajne deliť (nádorové bunky sa vedia vyhnúť bunkovej smrti – APOPTÓZE) môže dôjsť k vzniku nádoru – benígneho (nezhubného) alebo malígneho (zhubného). Nádor môže vzniknúť v akomkoľvek tkanive, ale najčastejšie vzniká v častiach, kde sa najviac množia bunky (dýchacia a tráviaca sústava), alebo kde sú bunky nejakým spôsobom stimulované (napríklad hormónmi - prostata, vaječníky, prsníky).

Zhubný alebo nezhubný?
Nezhubný nádor – benígny
„ Zbláznené“ bunky, ktoré nemajú ambície rozširovať sa do okolitých tkanív a orgánov si vytvoria hranice, ohraničia sa, a vytvoria nádor, ktorý je nezhubný. Tento typ nádoru nie je životu nebezpečný. Väčšinou vyvoláva zdravotné ťažkosti, spôsobené tým, že utláča okolité tkanivo.
Zhubný nádor – malígny
„ Zbláznené“ bunky zhubného nádoru, na rozdiel od buniek nezhubného nádoru majú expanzívne ambície. Neustále sa množia, správajú sa agresívne a prenikajú do okolia (do iných orgánov), nemajú hranice a zároveň ohrozujú orgán, v ktorom rastú. Majú záujem len o dve veci – aby mali priestor a potravu pre vlastné delenie. Keď zhubný nádor dosiahne určitú veľkosť, môžu nádorové bunky preniknúť z miesta svojho vzniku do krvného alebo lymfatického systému, čím sa prenesú do rôznych častí ľudského tela a vytvoria tam druhotné nádorové ložiská – metastázy, to znamená, že metastázujú. Zhubný nádor je zhluk buniek, ktoré nekontrolovateľne rastú a šíria sa do organizmu metastázovaním.

Vývoj ochorenia
Štádia ochorenia:
Štádium 1 – široká resekcia s anastomózou (anastomóza = spojenie dvoch častí čreva po operáci)
Štádium 2 – široká resekcia s anastomózou
Adjuvantná chemoterapia u pacientov s niektorým rizikovým faktorom
Štádium 3 – predoperačná rádioterapia
Široká resekcia s anastomózou
Adjuvantná chemoterapia
Štádium 4 - resekcia operabilných pečeňových a pľúcnych metatstáz
Chemoterapia
Symptomatická liečba

Liečba kolorektálneho karcinómu.

Kolorektálny karcinóm patrí medzi najčastejšie malignity tzv. priemyselne rozvinutých krajín. Na Slovensku bolo v roku 2000 diagnostikovaných 2734 nových prípadov a na toto ochorenie zomrelo 1671 ľudí. U slovenských žien je druhou najčastejšou malignitou ( na prvom mieste je rakovina prsníkov ). U mužov je na 3. mieste po rakovine prostaty a rakovine pľúc.
Prevenciu kolorektálneho karcinomu rozdelujeme na prevenciu primárnu a sekundárnu.
V primárnej prevencii ide o celospoločenský program zameraný na zlepšenie kvality životného prostredia, zmenu stravovacích návykov a postupnú aplikáciu metód molekulárnej genetiky.
Sekundárna prevencia spočíva vo včasnom vyhľadávaní asymptomatických jedincov, včasnej diagnostike, profylaxii a evidencii pacientov. Vo vyhľadávaní kolorektálneho karcinómu sa používa vyšetrenie na skryté krvácanie.
Chirurgia bola a stále aj zostáva základným kameňom terapie kolorektálneho karcinómu. Na výsledky chirurgickej liečby má vplyv veľa faktorov, a do prežívania operovaných pacientov sa premietajú aj ďalšie faktory ako sú pokroky v diagnostike, zlepšenie perioperačnej starostlivosti a pokroky v rádioterapii a v chemoterapii.
Chemoterapia je indikovaná pre približne 30%-40% pacientov, ktorí recidivujú po chirurgickej terapii formou lokálnej recidívy resp. vzdialených metastáz a pre cca 30% pacientov, ktorí majú už v čase stanovenia diagnózy metastatické ochorenie. To znamená, že skoro u 60% pacientov je v priebehu ochorenia indikovaná aplikácia systémovej liečby- protinádorovej chemoterapie– v súčasnosti jedinej liečebnej modality pokročilej-diseminovanej formy ochorenia .
Úplné začiatky chemoterapie kolorektálneho karcinómu siahajú až do polovice minulého storočia, kedy v roku 1957 Heidelberger a spolupracovníci syntetizovali preparát 5-fluorouracil (5FU). Pri používaní v monoterapii (5FU sólo) sa dosahovalo len 10% liečebných odpovedí. Približne 2-násobok liečebných odpovedí sa dosiahol pri modulácii 5FU modulátormi alebo pri podávaní formou predĺženej infúzie. Medzi najznámejšie modulátory patrí leukovorín (LV), metotrexát a interferón. 5-fluorouracil v monoterapii bol štandardom terapie kolorektálneho karcinómu do 80-tych rokov minulého storočia.
Lokálna aplikácia 5FU do pečene vychádza z poznatku, že 50%-60% pacientov s kolorektálnym karcinómom má pečeňové mestastázy ( 2/3 týchto pacientov nemajú chorobu mimo pečene). Dosahuje okolo 15 až 50% odpovedí pri podaní 5-fluorouracilu a 15-80% odpovedí pri floxorudíne.
Ďalším preparátom, ktorý zmenil naše terapeutické možnosti a spôsob menežovania pacientov s kolorektálnym karcinómom je irinotekan. Kombinácia irinotekanu s 5FU/LV v porovnaní voči 5FU/LV dosahuje nasledovné liečebné výsledky : odpovede od 41% do 50%, čas do progresie od 6,7 do 7 mesiacov a medián prežívania od 14,8 do 17,4 mesiaca. Ďalším liečivom, ktoré sa používa v liečbe kolorektálneho karcinómu je raltitrexed. Jeho výhodou je najmä jednoduchá aplikačná schéma ( podáva sa 1x za 3 týždne s minimálnou toxicitou ). Pri porovnaní s 5FU/LV sa ukázala identická efektivita s prijateľným toxickým profilom.
UFT je kombinácia tegafuru s uracilom s dokázanou aktivitou zrovnateľnou s 5FU.
Ďalším efektívnym perorálnym preparátom, fluorovaným pyrimidínom, je preparát kapecitabín. Kapecitabín v 1. línii terapie metastatického kolorektálneho karcinómu poskytuje pohodlnejší spôsob podávania, (89% pacientov-čo sa zistilo klinickými štúdiami- preferuje perorálny spôsob podávania terapie), dosahuje vyššiu objektívnu odpoveď, ekvivalentný čas do progresie , prežívanie a zlepšenie kvality života liečených pacientov vrátane zníženej potreby hospitalizácií- v porovnaní voči 5FU. Kapecitabín je preparátom s dokázanou efektivitou i v zaisťovacej pooperačnej liečbe kolorektálneho karcinómu.
Ďalším preparátom, ktorý zmenil terapeutické možnosti v chemoterapii kolorektálneho karcinómu je platinový derivát oxaliplatina. Oxaliplatina je moderný platinový derivát efektívny v terapii kolorektálneho karcinómu (aj u pacientov predliečených 5FU). Liečebná schéma FOLFOX 4 - kombinácia oxaliplatiny, 5FU, leukovorínu je v súčasnosti jednou z najefektívnejších chemoterapeutických alternatív kolorektálneho karcinómu.
Ďalšou kapitolou v liečbe kolorektálneho karcinómu sú tzv targetové (cielené) terapie, ktorých pozitívne klinické výsledky boli prvýkrát referované v r. 2003. V súčasnosti sú známe 2 hlavné cielenia : VEGF - proti vaskulárnemu endoteliálnemu restovému faktoru- cielenie a EGFR - proti receptoru epidermálneho rastového faktora – cielenie. Najznámejším preparátom prvej skupiny je bevacizumab a v EGFR cielení cetuximab. Cetuximab sa používa od r. 2004 na liečbu irinotekan-rezistentného kolorektálneho karcinómu.
Bevacizumab - VEGF antagonista je rekombinantná monoklonálna protilátka, ktorá má v USA a v Európe (vrátane Slovenska) registráciu do 1. línie chemoterapie metastatického kolorektálneho karcinómu. Americkí lekári v roku 2003 dokázali, že pridanie tejto monoklonálnej protilátky ku konvenčnej terapii predlžuje prežívanie pacientov s kolorektálnym karcinómom až o 30%. Ide o najdlhšie predĺženie prežívania, ktoré sa dosiahlo pridaním jedného lieku v liečbe kolorektálneho karcinómu. Čas do progresie ochorenia bol u pacientov liečených Avastinom predĺžený o 71%. Práve monoklonálne protilátky ako je bevacizumab pravdepodobne zmenia stratégiu tzv adjuvantnej (zaisťovacej) terapie kolorektálneho karcinómu po chirurgickej liečbe.

Nový spôsob liečby – Avastin, účinná látka bevacizumab – je prvým liekom, ktorý inhibuje angiogenézu – rast siete krvných ciev, ktoré nádorovým tkanivám dodávajú živiny a kyslík.
Dôležité pre pochopenie mechanizmu účinku sú dva pojmy: angiogenéza a VEGF (rastový hormón)
Angiogenéza = vývin nových ciev, hrá dôležitú úlohu pri normálnych procesoch ako vývin embrya, hojenie rán, menštruácia a vývin placenty.
Každé tkanivo v tele človeka potrebuje k svojmu rastu a fungovaniu živiny. Tento prísun výživy mu zabezpečujú cievy. Každé novovzniknuté tkanivo vysiela prostredníctvom VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor) signál na vznik nových ciev. VEGF svoju úlohu však zohráva aj pri mnohých ochoreniach, medzi ktoré patrí aj rakovina. Už v 70. rokoch minulého storočia sa predpokladala závislosť rastu nádoru od vytvorenia krvných ciev. Kľúčovým faktorom bolo objavenie VEGF – rastového faktoru, ktorý zohráva významnú úlohu v procese angiogenézy. Tento rastový faktor iniciuje rast a prežitie krvných ciev, ktoré k nádorovým tkanivám dodávajú výživu a kyslík. Nádor tak môže ďalej rásť a začínajú sa objavovať metastázy, ktoré vznikajú v dôsledku migrácie nádorových buniek cez nové krvné cievy. (dodať obrázky).
História výskumu angiogenézy:
V 18. storočí britský chirirg Dr. John Hunter študoval proces rastu krvných ciev pri štúdiu parohov soba. V roku 1787 sa zrodil pojem angiogenéza. Doktor Artur Hertig, bostonský patológ, takmer o 150 rokov neskôr opísal tento jav na základe štúdie rastu krvných ciev v placente opíc. Až Dr. Judah Folkman zistil, že rast nádoru je závislý od vytvorenia krvných ciev. Jeho teóriu, ktorá bola publikovaná v roku 1971 v časopise New England Journal of Medicine, členovia lekárskej profesie zaznávali a znevažovali. Jednoducho povedané, tvrdil, že všetko, čo rýchlo rastie potrebuje veľa potravy, tzn. že aj rakovina. O štyri roky neskôr Dr. Folkman so svojim kolegom Dr. Henrim Bremom objavili prvý inhibítor angiogenézy. Dr. Napoleone Ferrara zo spoločnoisti Genentech po určení významu angiogenézy a jej dôsledkov na nádorové ochorenie v roku 1989 identifikoval vaskulárny endoteliárny rastový faktor (VEGF), ako kľúčový rastový faktor v procese angiogenézy. Celých 33 rokov trvalo, až sa nakoniec podarilo dokázať, že nádory môžeme skutočne „ vyhladovať“ farmakologickou cestou a tým spôsobiť ich regresiu. To, čo vtedy zdalo utópiou, je v súčasnosti realitou.

Vysvetlenie činnosti VEGF

Nádorové tkanivo tak, ako každé iné, vylučuje VEGF rastový faktor, avšak v zvýšenej miere. Tkanivo vysiela do cievneho systému rastový faktor, ktorý aktivuje tvorbu ciev (angiogenézu) k tomuto tkanivu, tým ho vyživuje, čiže nádor rastie. Neskôr sa môžu objaviť aj metastázy, ktoré vznikajú v dôsledku migrácie nádorových buniek týmito cievami. Cievy, ktoré vyživujú nádor (nádorové cievy) oproti zdravým cievam, sú neorganizované, mení sa ich priemer a majú aj inú štruktúru. VEGF rastový faktor, okrem toho, že iniciuje rast nových krvných ciev, tak im dáva signál na zabránenie naprogramovanej bunkovej smrti, ako aj na zvýšenie priepustnosti bunkovej steny. Zabránenie naprogramovanej bunkovej smrti vedie k nekontrolovanému rastu a dlhšiemu prežitiu siete nádorových krvných ciev. Zvýšená priepustnosť spôsobuje zvýšený tlak v nádore, čo môže brániť preniknutiu chemoterapie. VEGF môže tiež brániť normálnej imunitnej odpovedi na nádory. Keďže už poznáme podstatu vzniku nádoru, je logické, že ak zabránime VEGF rastovému faktoru v „ iniciatíve“ – cievy nedostanú signál na svoj vznik a tým pádom sa zablokuje prísun potravy k nádoru a začína mu „ smrteľná diéta“ .
Unikátny princíp fungovania bevacizumabu v novom onkologickom lieku Avastine je založený na tom, že blokuje VEGF rastový faktor. Tým pádom bráni vzniku nových ciev, ktoré vyživuje nádor a tým dochádza k regresii nádoru. Výnimočnosť účinnej látky spočíva aj v tom, že napráva abnormálne bujnenie len v nádorových bunkách, bez toho, aby poškodzoval normálne cievy a okrem toho pôsobí preventívne aj proti rastu nových ciev.

Skupiny obyvateľov s vysokým rizikom

Skupiny s vysokým rizikom:
Všetky formy difúznej črevnej polypózy (familiárna adenomatózna polypóza, Turcotov syndróm ) dispenzarizácia od veku 10 – 12 rokov.
Kolorektálny karcinóm u príbuzných 1. stupňa (rodičia, súrodenci, deti) – je potrebný každoročný test na okultné krvácanie začínajúc vekom 40 rokov.
Adenómové polypy (riziko malígneho zvratu stúpa s veľkosťou adenómu a s ich mnohopočetnosťou). Pacienti sú po odstránení polypov metódou endoskopickej polypektómie kontrolovaní kolonoskopicky v intervaloch, ktoré určuje gastroenterológ v závislosti od veľkosti, počtu, histológie a dysplastických zmien.
Nešpecifické črevné zápaly (idiopatická hemoragická proktokolitída, m. Crohn) kolonoskopické kontroly určí gastroenterológ v závislosti od rozsahu ochorenia.
Stav po operácii karcinómu prsníka, maternice, vaječníkov – test na okultné krvácanie každoročne bez závislosti od veku.
Vyšetrenie na okultné krvácanie (TOKS) je súčasť onkologickej prevencie u asymptomatických jedincov oboch pohlaví vo veku 50 rokov s opakovaním v dvojročných intervaloch.
 

Vyberte región